Zakaj je cirkadiani ritem tako pomemben?

Cirkadiani ritem je lastnost procesov v živih organizmih, ki se ciklično spreminjajo v odvisnosti od dnevno-nočnega cikla pogojev v njihovem okolju, torej s periodo 24 ur.

Gre za v grobem 24-urni cikel z biomehanskimi in fiziološkimi dejavniki, ter procesi obnašanja. Pojavlja se pri rastlinah (odpiranje/zapiranje cvetov), živalih, glivah, bakterijah. Izraz cirkadian izhaja iz latinsko circa, kar pomeni “okoli” in diem ali dies, kar pomeni “dan”.

Dnevni cirkadiani ritmi so dirigirani z notranjo uro, ki vzdržuje telesne sisteme v delovanju in harmoniji. Kadar je ta mehanizem oviran, doživljamo simptome jet lag-a, ali t.i. desinhronoze, kar je relativno mila oblika, lahko pa pride tudi do resnejše, potencialno življenje-ogrožajoče oblike, kot je depresija in motnje spanja.

Slika 1: Cirkadiani ritem

Podobno kot dirigent orkester tudi notranja ura nadzira človeško telo, preprečuje, da bi se vse zgodilo naenkrat in zagotavlja, da biokemijski procesi v telesu potekajo ob pravem času in pravilno. Tako nam na primer pomaga, če nas ponoči ne tišči na vodo. Ledvična funkcija in s tem tvorba urina je zato ponoči zmanjšana. 

Drugi cikli uravnavajo druge funkcije, telesno temperaturo, ki je podnevi višja kot ponoči, prav tako srčni utrip in krvni pritisk. Ljudje imamo določen cikel spanje-budnost. Naše kognitivne sposobnosti se spreminjajo tekom 24-urnega intervala.

Čeprav je cirkadiani ritem endogen, “vgrajen” mehanizem, se vseeno nekoliko prilagaja okoljskim dejavnikom, med katerimi je najpomembnejši dnevna svetloba.

Zgodovina cirkadianega ritma

Najstarejši zapisi o cirkadianem ritmu so iz 4 stoletja pred našim štetjem, iz časa Aleksandra Velikega, ki je opazoval odpiranje in zapiranje cvetov na drevesih.

V grški mitologiji obstaja Chloris, boginja rož, ki ji je pomagala Horae, Zevsova hči, ki je nadzirala letne čase in ure v dnevu.

Idejo floralne ure je formaliziral Carl von Linne, ki je leta 1751 opazil, da dve vrsti marjetic svoje cvetove odpirata vsak dna v razmiku pol ure.

Prva opisana opazovanja cirkadianih procesov pa so nastala leta 1729. Francoski znanstvenik Jean-Jacques d’Ortous de Mairan, ki se je zanimal za vrtenje Zemlje in ga je zanimalo, zakaj so listi rastlin trši podnevi, ponoči pa uplahnejo, je opazoval 24-urno premikanje listov na rastlini Mimosa pudica. Ugotovil je, da se je gibanje listov ohranilo tudi, ko so bile rastline v popolni temi. Premikali so se vsi listi naenkrat. S tem je de Mairan nevede odkril prvi cirkadiani ritem, čeprav se ta izraz ni uporabljal še naslednjih 230 let.

Nadaljnje raziskave, spremljane tudi z eksperimentom, je izvajal Henri Louis Duhamel du Monceau. Rastline je postavil v konstantno temno okolje konstantnih temperatur, kjer pa so še vedno ohranile enako gibanje listov. S tem je pokazal, da se listi ne premikajo kot odgovor na nek zunanji dražljaj, kot je svetloba, ampak da gre za nek endogeni mehanizem.

Alphonse de Candolle je leta 1832 ugotovil, da gre za ritmično ponavljajoče dogajanje, ki se ponvalja na pribljižno 24 ur, kar se nekoliko razlikuje od rastline do rastline, kar še potrdi domnevo o nekem endogenem mehanizmu.

T. Fraser je leta 1987 ustvaril seznam vrst, pri katerih je bil prepoznan cirkadian ritem. Na seznam so se uvrstile alge, meduze, krvni paraziti, pajki, klopi, insekti in še veliko drugih vrst, do miši, veveric, bobrov, psov, mačk, opic, ljudi.

Ime cirkadian pa je uporabil Franz Halberg in sicer v petdesetih letih prejšnjega stoletja.

Kriteriji za določitev cirkadianega ritma

Da je nek ritem cirkadian, mora ustrezati naslednjim kriterijem:

1. Ritem se ponavlja enkrat dnevno, v 24-urnem času. Ponoviti se mora v istem času vsak dan, se pravi na 24 ur.
2. Ritem persistira tudi v odsotnosti zunanjih dejavnikov. Torej se ritem ponavlja vsakih 24 ur, po čemer so loči od enostavnih dnevnih rutin.
3. Ritem se lahko prilagodi tako, da ustreza lokalnemu času. Lahko se torej ponastavi glede na izpostavljenost zunanjim stimulusom, kot sta na primer toplota in svetloba, torej glede na vhodne dejavnike. V tem se razlikuje od ostalih preprostih ritmov, ki se ne morejo prilagoditi lokalnemu času. Sposobnost človeške biološke ure pri prilagoditvi na lokalni čas se najlepše vidi pri potovanju preko časovnih pasov, pri čemer posameznik najprej občuti t.i. jet lag (desinhronoza), fiziološko stanje, ki nastane zaradi spreminjanja cirkadianih ritmov in je povezan s cirkadiano motnjo spanja.
4. Ritmi morajo ohraniti cirkadiano periodičnost v intervalu fizioloških temperatur. 

Biološka ura pri sesalcih

Primarna cirkadiana ura je pri sesalcih locirana v suprahiazmatičnem jedru, kjer se nahaja par ločenih skupin celic v hipotalamusu. Uničenje tega področja ima za posledico popolno odsotnost običajnega ritma spanje-zbujenost. Suprahiazmatična jedra dobijo informacijo o osvetljenosti skozi oči. Na retini se polek za vid specializiranih celic (paličnice in čepnice) nahajajo tudi specializirane ganglijske celice, ki so direktno fotosenzitivne, in prenašajo svoje informacije direktno v suprahiazmatična jedra in s tem pripomorejo k urejanju cirkadiane ure.

Te celice vsebujejo fotopigment melanopsin. Njihovi signali potujejo po retinohipotalamičnemu traktu, ki vodi do suprahiazmatičnih jeder. Če so celice iz jeder odstranjene in prenesene v kulturo, ohranijo svoj ritem tudi v odsotnosti zunanjih dražljajev.

Suprahiazmatična jedra dobijo informacije o dolžini dneva in noči iz retine, jih interpretirajo, in posredujejo epifizi, ki se nahaja na epitalmusu. Kot odgovor se iz epifize izloča hormon melatonin. Vrh izločanja je ponoči, podnevi njegov nivo upade, njegova prisotnost pa nakazuje dolžino noči.

Številne študije so pokazale, da epifiza preko povratne zanke vpliva na suprahiazmatična jedra in s tem uravnava cirkadiane vzorce drugih procesov. Narava in sistemski vpliv povratne zanke pa sta še neraziskana.

Cirkadiani ritmi ljudi so lahko natrenirano nekoliko krajši ali daljši kot Zemljinih 24 ur. Raziskovalci na Harvardu so pokazali, da se človek lahko natrenira vsaj na 23.5 do 24.65 urni cikel.

Cirkadiani ritem pri človeku

Zgodnje raziskave cirkadianih ritmov so nakazale, da bi večina ljudi raje imela dneve s 25 urami, ko so izolirani od zunanjih dražljajev, kot je dnevna svetloba in dejanski čas. Vendar je bila ta preiskava zavržena, saj ljudje niso bili dejansko izolirani od svetlobe. Sodelujoči niso imeli dostopa do ur in sončne svetlobe, se pa raziskovalci niso zavedali podaljševanja faz zaradi električnih luči, ki so jih sodelujoči v raziskavi lahko vklopili, ko so bili budni in izklopili, ko so hoteli spati. Te luči so podaljševale večerno cirkadiano fazo.

Novejše raziskave so pokazale, da imajo odrasli “vgrajen” dan, ki ima 24 ur. Notranje luči vplivajo na cirkadiane ritme. 

Slika 2: Zgodnje raziskave cirkadianih ritmov so nakazale, da bi večina ljudi raje imela dneve s 25 urami, ko so izolirani od zunanjih dražljajev, kot je dnevna svetloba in dejanski čas.

Cirkadiana motnja spanja

Diagnoza motenj cirkadianega ritma

Motnje cirkadianih ritmov nastanejo zaradi neskladanja med zunanjimi (ali eksogenimi) in notranjimi (ali endogenimi) zahtevami po spanju oziroma budnosti. Torej, ta perzistenten ali ponavljajoč se vzorec motnje spanja ali nespečnost nastane, ker se posameznikova tendenca do cikla spanje-budnost ne sklada z njegovimi ali njenimi socialnimi okoliščinami ali dnevno-nočnim ciklom. Za nekatere to neskladje ni problematično, drugi pa zaradi motenj cirkadianih ritmov ne morejo normalno funkcionirati v času, ko je zaželena ali nujna koncentracija ali zaspanost. Za te posameznike predstavlja zaspanost, nespečnost (insomnija), hipersomnija in utrujenost precejšnje neugodje. Motnja spanja povzroča klinično pomembno oslabelost ali stisko na socialnem, poklicnem ali katerem drugem področju življenja. Ne pojavlja se le v času druge motnje spanja ali duševne motnje. Ni neposredna posledica fizioloških učinkov različnih substanc (npr. zloraba drog ali zdravil) ali splošnega zdravstvenega stanja. 

Bolj pogoste motnje cirkadianih ritmov zajemajo Delayed Sleep Phase Disorder (DSPD, zakasnelo fazo zaspanosti), Advanced Sleep Phase Disorder (ASPD, prezgodnjo fazo zaspanosti), Shift Work Sleep Disorder (SWSD, motnjo spanja zaradi izmenskega delavnega časa) in desinhronozo (jet lag).

Delayed in Advanced Sleep Phase Disorder (DSPD in ASPD)

Zapoznela faza zaspanosti (DSPD) se nanaša na časovni zamik cirkadianega ritma v ciklu spanje-budnost. Posamezniki običajno niso zaspani še več ur po “normalni” uri za spanje (do 2, 3 ponoči). Če jim je omogočeno normalno dolgo spanje, bodo spali 7 do 8 ur, se pravi do 10, 11 ure dopoldne. Ljudje z zapoznelo fazo zaspanosti so “ekstremne sove. Lahko se pritožujejo ali pa tudi ne nad nespečnostjo zvečer. Običajno uživajo v svoji pripravljenosti, zbranosti v večernih urah, in nimajo želje po spanju okoli 10 ali polnoči. Običajno pa je za njih problem vstajanje ob “normalni” uri, med 6 in 7 zjutraj. V bistvu je njihov ritem premaknjen na kasnejši čas glede na “normalne” vzorce cikla spanje-aktivnost.

Ti ljudje si pogosto izberejo poklicne kariere, ki jim omogočajo, da si sami določajo delavni čas. Zapoznela faza zaspanosti se običajno pojavi v pozni adolescenci ali v času zgodnje odraslosti, na primer pri študentih. S časom pri nekaterih njihov endogeni ritem spanje-budnost napreduje in običajno se normalizira.

Ko se ljudje starajo, se endogeni ritmovnik nekoliko spreminja, faza zaspanosti se nekoliko premika in lahko pride to prezgodnje faze zaspanosti (ASPD). Pri tem stanju postanejo posamezniki zaspani v zgodnejših večernih urah, okoli 7, 8 ure zvečer. Še vedno bodo spali nekje 7 do 8 ur, se pravi do 2, 3 ponoči. Ti posamezniki so “škrjanci”, najbolj na preži, skoncentrirani so v jutranjih urah. Pritožujejo se nad problemi z vzdrževanjem spanja, kar pomeni, da ne morejo spati celo noč.

Opredelitev 

Diagnoza motenj cirkadianih ritmov je zasnovana na natančnem pregledu zgodovine cirkadianih vzorcev spanja-zbujenosti, dremanja, pripravljenosti in obnašanja. Glede na DSM-IV-TR kriterije, je za diagnozo cirkadiane motnje spanja potrebna signifikantna socialna in okupacijska oslabelost ali stiska povezana z motnjami spanja. Pogosto je uporabno za paciente s kroničnimi pritožbami, da pišejo dnevnik, ki pokriva vseh 24 ur na dan vsak dan nekaj tednov. Če je mogoče, lahko uporabljajo poseben pripomoček, ki meri počitek-aktivnost, kot je na primer zapestni actigraph, ki lahko pripomore k točnosti dnevnika za cikel počitek-aktivnost. Zapestni acticraph meri pospeške zapestja v rednih intervalih, na primer vsako minuto, in te podatke shrani za kasnejše prikazovanje. Ker je zapestje večinoma pri miru med spanjem, predstavljajo posnetki počitka-aktivnosti zapestja precej natančen približek trajanja spanja-zbujenosti. Nadalje, nekatere zapestne naprave za merjenje gibanja imajo vgrajen še fotometer, ki meri osvetljenost prostorov, ki se ga tudi lahko primerja z vzorcem počitek-aktivnost.

Za zakasnelo stopnjo zaspanosti je polek družinske anamneze pomembno tudi preučevanje polimorfizmov genov za cirkadiane ritme (Per3, Arylalkylamine N-acetyltransferase, HLA in časovnih genov).

Epidemiologija

Prevalenca za zapoznelo fazo zaspanosti je manj kot 1% celotne populacije. Stanje je bolj pogosto med mlajšimi, adolescenti, kjer je prevalenca med 7 in 16%.

Prevalenca prezgodnje faze zaspanosti ni točno znana, je pa ocenjena na 1% ljudi srednjih let in starejših. Ker se cirkadiani ritmi s staranjem nekoliko spreminjajo, je ta težava vezana predvsem na starejšo populacijo. Le redki primeri so taki, ki niso povezani s staranjem.

Etiologija in patofiziologija

Etiologija DSPD (ekstremnih nočnih sov) in ASPD (škrjancev) je najverjetneje multifaktorna, vendar pa vsaj v nekaterih primerih izraža bolj genetske faktorje. Jones je leta 1999 s sodelavci opisal družino, pri kateri je bila ekstremno zgodnja faza zaspanosti (okoli 7 ure zvečer) povezana z avtosomno dominantnim značajem. En član te družine je bil preučevan v časovno izoliranem objektu. Po pričakovanjih je bil njegov endogeni ritem spanje-budnost nekoliko krajši od 24 ur, za razliko od večine, ki ima ritem v povprečju dolg 24,2 do 24,5 ur. Pri članih omenjene družine je najverjetneje šlo za mutacijo enega izmed “časovnih genov”. Mignon je leta 1998 s sodelavci prav tako identificiral en nukleotidni polimorfizem človeških “časovnih genov” pri ljudeh, ki so se sami opisali kot nočne sove. Nadalje, Ancoli-Israel je leta 2001 s sodelavci identificiral družinsko drevo neke družine z DSPD.

Zdravljenje

Klinična obravnava vključuje strategije, ki bi premaknile fazo endogenega cirkadianega ritma v pravilno stran.

Izpostavljenost močni svetlobi zjutraj povzroči izboljšanje zapoznele faze spanja, torej posamezniki s to motnjo bodo postali zvečer prej zaspani. Nasprotno, izpostavljenost močni svetlobi zvečer zakasni cirkadiani ritem, torej bodo posamezniki postali zaspani kasneje. Za nekatere posameznike je preživljanje več časa zunaj, na sončni svetlobi, dovolj za zdravljenje težav v povezavi s fazami spanja. Na primer, posamezniki z zapoznelo fazo spanja (DSPD) bi morali odstraniti zavese in senčila z oken, kar bi zjutraj omogočilo sončni svetlobi prodiranje v njihove spalnice, ko bi naj vstali. Kadar za zdravljenje cirkadianih ritmov ne more biti uporabljena naravna sončna svetloba, se lahko uporabi umetno svetlobo, pri čemer pa natančna intenziteta, trajanje in valovna dolžina še niso določeni.

Shift Work Sleep Disorder (Motnje spanja zaradi dela v izmenah)

Diagnoza 

Shift Work motnje spanja (problemi zaradi izmenskega dela) nastanejo, kadar je cirkadian ritem počitek-aktivnost pod vplivom izredno določenega urnika. Spremenljivi urniki, predvsem tisti, s pogostimi, hitrimi spremembami, so naporni zaradi nenehnih sprememb endogenega cirkadianega cikla spanje-budnost. Pri shift work delavniku motnje spanja povzročajo nadaljnje težave, saj se od posameznika, na primer delavca, pričakuje, da si prilagodi svoj cirkadiani ritem med vikendi in prazniki. Tudi če mu uspe prilagoditi svoj cirkadiani ritem na delavni urnik, potem je neusklajen z ritmom prijateljev in družinskih članov. Zato imajo ti posamezniki konstantno pomanjkanje spanja in so zato zaspani. Zaradi tega so manj produktivni in bolj izpostavljeni raznim nesrečam, manjša se jim tudi morala. Zato pogosto pride do zlorabe hipnotikov, stimulansov ali alkohola. 

Specifična nepravilnost, povezana z delom v izmenah, t.i. nepravilnost spanja zaradi izmenskega dela, je vključena v internacionalni klasifikaciji nepravilnosti spanja (International Classification of Sleep Disorders, izdala ameriška akademija medicine spanja leta 2005).

Epidemiologija

Skoraj četrtina vseh ameriških delavcev ima službe, ki od njih zahtevajo delo izven delavnega urnika med 8 in 17 uro.

Zdravljenje

Trenutno ne obstaja nobena popolnoma zadovoljiva metoda za odpravljanje problemov s spanjem zaradi dela v izmenah. Ljudje se razlikujejo po svojih sposobnostih prilagajanja razgibanim urnikom. Starejši posamezniki so manj fleksibilni kot mlajše osebe v prilagajanju na delo v izmenah.

Ker ima endogeni cikel nekoliko več kot 24 ur, se delavci v izmenah lažje prilagodijo na premik delavnega časa v smeri ure, se pravi iz jutra na večer. Pravilna izpostavljenost močni svetlobi in temi lahko premakne cirkadiani ritmovnik v pravilno smer ter pomaga stabilizirati faze ritma, še posebno ob uporabi temnih očal in zatemnitve oken v času namenjenem spanju. Pomanjkanje spanja lahko nadomestijo počitki. Za vzdrževanje pripravljenosti so priporočljivi manjši odmerki kave na začetku delovnega časa, proti koncu pa je priporočeno izogibanje kavi.

FDA (Food and Drug Administration) je odobrila uporabo modafinila za zdravljenje motenj spanja zaradi izmenskega dela. Raziskave (Czeisler s sodelavci, 2005) so pokazale, da so posamezniki, ki so jemali modafinil, v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo, izboljšali kvaliteto življenja in delavne sposobnosti ter zbranosti. Tudi uporaba stimulansov izboljša zbranosti in delavno sposobnost, vendar je veliko tveganje zlorabe in drugih stranskih učinkov, zato to zdravljenje ni odobreno.

Jet Lag (desinhronoza)

Jet lag (desinhronoza) se pojavi, kadar posameznik potuje preko večih časovnih pasov. Potovanje na vzhod premakne cikel spanje-budnost na zgodnejši čas, in je tipično zahtevnejše kot potovanje za zahod, ki cikel zamakne naprej. Desinhronoza je lahko povezana s težavami pri začetku ali vzdrževanju spanja, ali z zaspanostjo tekom dneva, zmanjšano zmogljivostjo in gastrointestinalnimi težavami po hitrih transmeridialnih poletih. Posamezniki, starejši od 50 let, so bolj izpostavljeni desinhronozi, kot mlajši.

Slika 3: Jet lag (desinhronoza) se pojavi, kadar posameznik potuje preko večih časovnih pasov.

Zdravljenje

Raziskave in teoriziranje za boljše razumevanje in reševanje tega problema so v poteku. Za osebe, ki načrtujejo premik cirkadianega ritma na drugo lokacijo, je priporočljivo, da premaknejo svoje cikle spanje-budnost ter svetloba-tema že pred odhodom na določno lokacijo. Pomembno je tudi upoštevanje t.i. higiene spanja, že pred odhodom, med izletom ter po povratku.

Priporočeno je vzdrževanje ustaljenega urnika tudi po prihodu na novo lokacijo. Če je izlet krajši, je priporočljivo, da se posameznik drži svojega ustaljenega ritma od doma, se pravi hodi spati v istih urah kot doma, ohranja popoldanske počitke in podobno. Če pa je izlet daljši ali je zaželeno, da posameznik svojo biološko uro uskladi z lokalnim časom nove lokacije, je priporočena izpostavljenost primernemu urniku svetlobe oziroma teme, kar vsaj teoretično pomaga pri prilagajanju na nov cirkadiani ritem.

Specifični algoritmi za ponastavitev cirkadianega ritma so izredno kompleksni, odvisni od časa odhoda in prihoda na novo lokacijo, časa sončnega vzhoda in zahoda ter števila ur premika cirkadianega ritma, se pravi, ali je posameznik potoval za nek čas v smeri urinega kazalca ali obratno. Nekateri nasveti higiene spanja so priporočljivi za vse popotnike, ki jih prizadene desinhronoza. Izpostavljenost svetlobi tekom dnvenih ur nove lokacije bo pomagalo možganom prepoznati in se prilagoditi na nov lokalni čas. Izpostavljenost svetlobi med zaspanostjo podnevi poveča pozornost in pripomore k prilagajanju na nov lokalni čas.

Kratki počitki čez dan, nekje do 20 minut, lahko pripomorejo ob pomanjkanju spanja, daljši počitki (na primer povezani z nočnimi urami posameznikovega domačega časovnega pasu) pa so nepriporočljivi, saj motijo prilagajanje na lokalni čas. Kofein, če zanj ni medicinskih kontraindikacij in ga posameznik dobro prenaša, pripomore k boljši pripravljenosti tekom dneva ter zmanjša zaspanost tekom delovnega dneva. Alkohol, čeprav pomaga pri vzbujanju zaspanosti in je morda socialno zaželen na novi lokaciji, bo motil spanec nekaj ur po zaužitju in zato vsaj prvih nekaj noči, ko je prisotna desinhronoza, ni priporočljiv.

Polek usklajevanja ure z novim okoljem, je priporočljivo izogibanje pretiranemu pitju kave in alkohola, zaspanost in spanje naj bosta raje posledica dobre higiene spanja, ali če je nujno kratkodelujočih hipnotikov. Zaradi različnega delovanja le-teh, je priporočljivo ugotavljanje primernih doz in pridobivanje izkušenj že pred odhodom. Nekatere študije kažejo na pozitivne učinke ramelteona na premikanje faz cirkadianega ritma, kar pa še ni potrjeno zdravilo.

V prejšnji objavi na blogu lahko izveste več o najpogostejših motnjah spanja.

Avtor članka je Matej Žnidarič, dr. med.