Ko kožni izpuščaj preraste v kožnega raka

Melanom je vrsta kožnega raka, ki se razvije iz celic, ki proizvajajo pigment in se imenujejo melanociti. Nastane, ko melanociti mutirajo in se začnejo prekomerno množiti.

Melanomi se običajno pojavijo v koži, redko se lahko pojavijo v ustih, črevesju ali očesu (uvealni melanom). Pri ženskah se najpogosteje pojavijo na nogah, pri moških pa najpogosteje na hrbtu. V približno četrtini primerov se razvije iz že obstoječega nevusa. Pojavnost melanoma narašča s starostjo. Zaseva najpogosteje v primerjavi z drugimi vrstami kožnega raka. Zgodnja diagnoza je ključnega pomena za čim boljši izid bolezni, saj je preživetje bolnikov z melanomom odvisno od stadija bolezni ob diagnozi.

Slika 1: Videz kožnega raka

Epidemiologija

Incidenca melanoma zelo narašča predvsem v predelih s svetlopoltim prebivalstvom, saj imajo svetlopolti ljudje, ki so pretirano izpostavljeni sončnim žarkom, večjo verjetnost za pojav kožnega raka. V Evropi je incidenca melanoma med 10–20/100.000 prebivalcev, v ZDA pa 20- 30/100.000.

Na sliki 2 je prikazan delež pojavnosti po posameznih državah v Evropski Uniji (EU).

Slika 2: Ocenjena starostno standardizirana incidenčna stopnja melanoma kože – EU, 2020 

Melanom predstavlja med 5 in 10 % vseh kožnih rakov. V Sloveniji se kožni melanom uvršča po pogostosti na 6. mesto med vsemi rak. Letno med 2012 – 2016 je zbolelo več kot 500 ljudi, umrlo pa jih je nekaj več kot 100. Število zbolelih se vsako leto poveča za 4 %. Bolezen je nekoliko pogostejša v osrednji in zahodni Sloveniji. Zbolevajo že mlajši od 30 let, se pa tveganje zvišuje s starostjo. Najpomembnejši epidemiološki podatki so navedeni v tabelah 1 in 2.

Tabela 1: Incidenca melanoma v Sloveniji v obdobju med leti 2012 in 2016

Tabela 2: Umrljivost zaradi melanoma v Sloveniji med leti 2012 in 2016 

Dejavniki tveganja

Najpogosteje se melanom razvije zaradi prekomerne izpostavljenosti kože soncu. Na tveganje za pojav pa vplivajo številni dejavniki:

Tip kože

Največje tveganje za razvoj melanoma je pri svetlopoltih ljudeh (1 na 40), precej nižje je pri temnopoltih (1 na 1000). Pri slednjih je pogostejši akralnolentiginozni tip melanoma, ki se običajno pojavi na rokah ali stopalih. Ločimo šest različnih tipov kože, od katerih je odvisno tveganje za nastanek melanoma. Največje tveganje predstavlja koža tipa 1 in 2 (slika 3).

Slika 3: Kožni tipi po Fitzpatricku.

Koža na soncu: tip 1 vedno rdečina, redko porjavi; tip 2 pogosto rdečina, redko porjavi; tip 3 blaga rdečina, postopna porjavitev; tip 4 redko rdečina, zlahka porjavi; tip 5 izjemoma rdečina, porjavi zlahka; tip 6 nikoli rdečina.

Sončni žarki

Pomembna za nastanek melanoma je tudi izpostavljenost UV-žarkom, ki so lahko A ali B iz naravnih ali umetnih virov (npr. solarij) in delujejo kancerogeno. Delujejo mutageno in zavrejo delovanje imunskega sistema. UV-žarke C zaustavi ozonska plast. Večino UV-žarkov B koža odbije, ostali del vstopijo v epidermis in povzročijo eritem ali opeklino. UV-žarki A predstavljajo 95 % UV dela spektra. Prodrejo globoko v kožo – do dermisa, lahko pa tudi dlje. So nevarnejši od UV-žarkov B. Najpomembnejši dejavnik tveganja je intermitentna izpostavljenost soncu ter izpostavljenost v času otroštva in adolescence.

Na tveganje vplivajo tudi že obstoječi atipični nevusi na koži (premer > 6mm, ne-pravilna oblika, barva). Incidenca melanoma narašča s starostjo. Povprečna starost bolnikov je 62 let. Nekaj razlik je tudi med spoloma. V Sloveniji je pojav melanoma pogostejši pri ženskah, medtem ko je v večini drugih držav obolelih več moških. Imunosupresija je še eden izmed dejavnikov tveganja za pojav kožnega melanoma in slabše preživetje. Večja verjetnost za pojav melanoma je že predhodno odstranjeni melanom. 8 % jih ponovno zboli v prvih dve leti po odstranitvi tumorja. 5 – 10 % melanoma se pojavlja pri osebah s pozitivno družinsko anamnezo melanoma. Povečano tveganje pomeni, če sta v družini dva ali več sorodnikov s kožnim melanomom v prvem ali drugem kolenu sorodstva.

Klinična slika

Na prehodno nespremenjeni koži se kožni melanom najpogosteje pojavi. Kaže se kot melanocitno znamenje z nepravilnim robom, neenakomerno obarvanostjo in površino, lahko je prisotna ulceracija. Pomembno je spremljanje pigmentnih kožnih znamenj, ki se s časom spreminjajo. Potrebno jih je odstraniti in opraviti patohistološki pregled. Pregledamo tudi kožo v celoti in potipamo periferne bezgavke. Pomagamo si s kriteriji ABCDE, ki omogočajo zgodnje prepoznavanje kožnih sprememb (slika 4). 

Slika 4: ABCDE kriteriji sumljivih kožnih sprememb

Biopsija

Za postavitev diagnoze moramo opraviti biopsijo, kjer potrebujemo nepoškodovan vzorec celotne debeline kože. Najpogosteje se to opravi kirurško.

Zamejitev bolezni

Stadij melanoma opredelimo z opisom primarnega tumorja, s prizadetostjo bezgavk in prisotnostjo oddaljenih zasevkov (TNM klasifikacija). 

Najpomembnejša prognostična dejavnika primarnega tumorja sta debelina po Breslowu, s katero opišemo vertikalno razdaljo med granularno plastjo epidermisa in melanomsko celico najgloblje v dermisu ter prisotnost ulceracije, s katero opišemo odsotnost nepoškodovanega epidermisa in pomeni bistveno slabšo prognozo.

Prisotnost regionalnih bezgavk je najpomembnejši prognostični dejavnik preživetja bolnikov brez oddaljenih zasevkov melanoma. Pomembna sta število bezgavk z zasevki in velikost samega zasevka v bezgavki. Bolniki z eno obolelo bezgavko imajo boljše preživetje kot tisti z več obolelimi bezgavkami. Obstajata še dve obliki regionalnih limfnih zasevkov, in sicer: satelitski in zasevki in transit (to opredelimo kot N1c, N2c, N3c …). Takšni bolniki imajo slabšo prognozo.

Opišemo tudi prisotnost oddaljenih zasevkov (M). Uvrščamo jih v stadij IV, vendar je preživetje odvisno od mesta zasevkov. Najboljše preživetje imajo bolniki z zasevki kože, podkožja ali oddaljene bezgavčne lože, najslabše pa bolniki z zasevki centralnega živčevja. Povišana vrednost LDH pomeni dodatno poslabšano preživetje.

Slikovne preiskave

Pri bolniku s histološko potrjenim kožnim melanomom najprej opravimo klinični pregled regionalnih bezgavk, brazgotine, ki je ostala po odstranitvi in kožo med tema področjema. 

Pri karcinomu in situ, stadijih I in II kožnega melanoma se opravi slikovna diagnostika le v primeru suma na zasevke. Najpogosteje se poslužujemo ultrazvočne preiskave regionalnih bezgavk, ki jo lahko kombiniramo z aspiracijsko biopsijo, s pomočjo katere lahko potrdimo prisotnost zasevkov. Pri stadiju III kožnega melanoma opravimo dodatno slikovno diagnostiko, najpogosteje PET-CT. Oddaljene zasevke lahko potrdimo z aspiracijsko biopsijo ali ekscizijsko biopsijo, obseg bolezni, v primeru odkritih zasevkov pa ocenimo s pomočjo PET-CT in MR glave. 

Zdravljenje

Lokalno zdravljenje kožnega melanoma

Lokalno zdarvljenje je redikalna ekscizija kožnega tumorja ali mesta biopsije in zajema tudi del zdrave kože, ki sega do fascije, obseg le te pa je odvisen od debeline tumorja (tabela 3). Nastali defekt kože ponavadi primarno zašijemo ali pa uporabimo kožni presedek ali kritje z režnjem. Ekscizija primarnega melanoma stadija 0 in IA ter IB-IIC se opravi najkasneje v treh mesecih po postavitvi histološke diagnoze, pri stadiju IB-IIC pa primarni eksciziji sledi še biopsija varovalne bezgavke. Pri bolnikih stadija IIIB je potrebna še disekcija bezgavčnih lož, ki se opravi 2-4 tedne po postavitvi diagnoze. Če dovolj široka ekscizija ni možna se poslužimo radioterapije prizadetega dela. 

Tabela 3: Priporočeni rob ekscizije glede na debelino tumorja po Breslowu

Zdravljenje regionalnih zasevkov kožnega melanoma

Regionalni zasevki so najpogostejše mesto zasevanja kožnega melanoma, lahko so očitni (makroskopski) ali pa okultni (mikroskopski). Okultne zasevke odkrijemo s pomočjo biopsije varovalne bezgavke. Očitne zasevke odkrijemo s palpacijo in dokažemo z aspiracijsko biopsijo. Po potrditvi moramo odstraniti vse bezgavke te lože, takšen poseg se imenuje limfadenektomija. Poznamo več oblik tega posega, ki jih izvajamo pri bolnikih s kožnim melanomom. To so limfadenektomija povrhnjih in globokih ali samo povrhnjih dimeljskih bezgavk, limfadenektomija (ravni I do V) vratnih bezgavk, limfadenektomija pazdušnih bezgavk. Možni zapleti limfadenektomije so okužbe rane, kopičenje seroma, dehiscence rane, limfedem. Če je verjetnost ponovitve bolezni po limfadenektomiji velika, po posegu opravimo še radioterapijo. 

Biopsija varovalne bezgavke

Varovalna bezgavka je bezgavka, v katero se drenira limfa določenega dela kože (lahko 2 ali 3). V primeru, da ta vsebuje zasevek, je potrebno odstraniti vse bezgavke pripadajoče bezgavčne lože. Podatek o zasevkih je napomembnejši prognostični podatek. Zasevke v varovalnih bezgavkah ima približno 20% bolnikov. Biopsijo varovalne bezgavke opravimo pri bolnikih z melanomom debeline več kot 0,8 mm. Limfoscintigrafija je metoda, s katero, s pomočjo radioaktivnega koloida, že pred samo biopsijo odkrijemo ustrezno bezgavčno ložo, v katero se drenira limfa iz področja primarnega melanoma ali pa morebitne intervalne bezgavke zunaj predvidenih bezgavčnih lož. Tik pred posegom apliciramo še modro barvilo, tako je bezgavka obarvana in radioaktivna in jo lahko odkrijemo s pomočjo sonde, ki zaznava radioaktivnost.  

Vsako bezgavko po protokolu nato pregleda patolog na podlagi preiskave pa se določi nadaljevanje zdravljenja. Če zasevka ni ali pa je manjši od 0,3 mm sledi sledenje pri onkologu kirurgu. Pri ostalih zasevkih pa se po slikovni izključitvi oddaljenih zasevkov predstavi bolnika na konziliju, kjer se odloči bodisi za sistemsko adjuvantno terapijo, če je ta kontraindicirana pa dokončanje disekcije lože bezgavke ali nadaljevanje ultrazvočnega sledenja.

Zdravljenje zasevkov in transit

Zasevki in transit se v primeru kožnega melanoma razvijejo v 3-10 %. Dejavniki tveganja za ponovitev bolezni v obliki zasevkov ali transita so kožni melanom spodnjih okončin, starost nad 50 let, ulceracija, prizadetost regionalnih bezgavk ter naraščajoča debelina tumorja po Breslowu. Zasevke in transit potrdimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo ter z zamejitvenimi preiskavami izključimo razsoj. Zdravljenje poteka z  ekscizijo ali pa z izolirano perfuzijo uda (oblika zdravljenja, pri katerem izključimo obtok uda iz sistemskega krvnega obtoka ter pri hipertermičnih pogojih uda dovajamo ustrezen citostatik), elektrokemoterapijo (oblika zdravljenja, pri kateri z visokonapetostnim električnim pulzom povečamo prepustnost celičnih membran za citostatik) ali obsevanjem. 

Adjuvantno zdravljenje

Adjuvantno zdravljenje je sistemsko zdravljenje po odstranitvi melanoma, pri bolnikih z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Bolniki z operiranim melanomom stadija IA, IB in stadija IIA ne potrebujejo pooperativnega sistemskega zdravljenja. Bolniki stadija IIB in IIC so vključeni v klinično preiskavo in observacijo. Stadij III melanoma pa se pooperativno adjuvantno zdravi. Zdravljenje lahko poteka z imunoterapijo z monoklonskimi protitelesi, to so pembrolizumab ali nivolumab ali pa s tarčnimi zdravili, BRAF in MEK zaviralci, v primeru potrjene mutacije v genu BRAF. Adjuvantno zdravljenje traja večinoma eno leto. 

Zdravljenje oddaljenih zasevkov

Oddaljene zasevke lahko zdravimo kirurško, sistemsko ali pa z radioterapijo. 

Kirurško zdravljenje je primerno za zdravljenje solitarnih oddaljenih zasevkov ter je včasih nujni del paliativnega zdravljenja. 

Radioterapija se uporablja za zdravljenje možganskih zasevkov, bodisi po predhodni kirurški odstranitvi solitarnih zasevkov ali pa samostojno z obsevanjem cele glave v primeru številnih in težko dostopnih zasevkov ali pa s stereotaktičnim obsevanjem, če so zasevki manjši in ni znakov možganskega edema. 

Pri sistemskem zdravljenju so proučevali sistemsko kemoterapijo, tarčna zdravila in imunoterapijo. Najučinkovitejši citostatik pri zdravljenju metastatskega melanoma je dakarbazin. Uporablja se tudi temozolamida, katerega prednost je, da prehaja krvno možgansko bariero in se lahko daje v obliki tablet. Karboplatin in cisplatin sta srednje učinkovita v terapiji pri bolnikih z metastatskim melanomom, preučevali so tudi učinkovitost paklitaksela, ki podaljša čas napredovanja bolezni in celokupno preživetje v primerjavi z DTIC. 

Imunoterapija je zdravljenje, pri katerem spodbudimo telesu lasten imunski sistem. Pomembno odkritje predstavljajo nadzorne točke in njihovi inhibitorji. Celice raka preko teh točk inhibirajo delovanje limfocitov T in se izognejo njihovemu citotoksičnemu delovanju. Zdravila, ki so inhibitorji nadzornih točk omogočijo aktivacijo limfocitov T in s tem uničenje celic raka. 

Sledenje po končanem zdravljenju

Sledenje bolnikov je po končanem zdravljenju pomembno zaradi možnosti ponovitve bolezni, čim višji je stadij bolezni, tem večja je verjetnost ponovitve bolezni. Najpogosteje se bolezen ponovi po 2-3 letih po končanem zdravljenju, zelo redko pa tudi po 10-15 letih. Bolniki po končanem zdravljenju imajo tudi večjo verjetnost nastanka novega kožnega melanoma, pozorni pa moramo biti tudi na neželene posledice zdravljenja. Spremljanje bolnikov je odvisno od stadija primarne bolezni. Bolnike po končanem zdravljenju kožnega melanoma spremljamo prvi dve leti na 3-4 mesece, od tretjega do petega leta na vsake pol leta, nato pa enkrat na leto vse življenje. Vsako leto se pri onkologu opravi pregled, ki obsega pregled kože in bezgavčnih lož, odvzem krvi, določitev tumorskega markerja S-100 in LDH. V primeru suma na zasevke opravimo še PET-CT in MR glave. Bolniku svetujemo samopregledovanje in zaščito pred soncem. V Sloveniji se bolniki s kožnim melanomom sledijo na Onkološkem inštitutu v Ljubljani do 5 let po končanem zdravljenju in vzporedno pri dermatologu doživljenjsko.